Конюгатите на антитяло-лекарството (ADC) се очертават като обещаващ клас терапевтични средства, комбинирайки високата специфичност на моноклоналните антитела с мощната цитотоксичност на лекарствата с малки молекули. Линкерът играе решаваща роля в ADC, определяйки стабилността, фармакокинетиката и ефикасността на конюгата. Пептидните линкери са един от най -често използваните видове линкери в ADC, предлагащи няколко предимства като ензимна разцепваемост и регулируеми свойства. Въпрос, който често възниква, е дали пептидните линкери могат да се използват в комбинация с други линкери в ADC. В този блог, като доставчик на пептидни линкери за ADC, ще проуча тази тема в дълбочина.
Ролята на пептидните линкери в ADC
Пептидните линкери са проектирани да бъдат разцепени от специфични ензими, присъстващи в туморната микросреда или вътре в целевите клетки. Това позволява контролираното освобождаване на цитотоксичното лекарство на мястото на действие, като свежда до минимум системната токсичност. Най -често срещаните пептидни последователности, използвани в ADC, са Val - Cit и Phe -Lys, които се разпознават и разцепват от катепсин В, ензим, силно експресиран в много туморни клетки.
Нашата компания предлага разнообразие от пептидни линкери за ADC, като напримерMC - val - cit - pab - pnp. Този линкер съдържа VAL -CIT пептидната последователност, която може да бъде разцепена от Cathepsin B. MC групата осигурява реактивно място за конюгиране с антитялото, докато PAB Spacer помага за ефективното освобождаване на лекарството след разцепване на линкера.
Предимства на използването на пептидни линкери
- Ензимна умеемост: Както бе споменато по -рано, пептидните линкери могат да бъдат разцепени чрез специфични ензими, като се гарантира, че лекарството се отделя само в целевите клетки или туморната микросреда. Това целенасочено доставяне на лекарства намалява - целевата токсичност и повишава терапевтичния индекс на ADC.
- Настройващи се свойства: Дължината и аминокиселинната последователност на пептидните линкери могат лесно да бъдат модифицирани, за да регулират скоростта на разцепване, разтворимостта и стабилността. Тази гъвкавост позволява оптимизиране на производителността на ADC.
- Биосъвместимост: Пептидите са естествени биомолекули, които обикновено се понасят добре от тялото. Те имат ниска имуногенност, намалявайки риска от имунно свързани нежелани реакции.
Други видове линкери в ADC
Освен пептидни линкери, има няколко други вида линкери, използвани в ADC, включително не -разцепващи се линкери и разцепващи се линкери въз основа на други механизми.
Без разцепване линкери, като малеимидокапроил (MC) линкери, образуват стабилна ковалентна връзка между антитялото и лекарството. Целият ADC комплекс се интернализира от целевите клетки и лекарството се освобождава чрез лизозомно разграждане на антитялото. Тези линкери са подходящи за лекарства, които могат да запазят своята активност, когато са конюгирани с антитялото.
Разцепващите се линкери, базирани на други механизми, включват дисулфидни линкери и киселини - лабилни линкери. Дисулфидните линкери се разцепват при редуциращи условия, като тези, открити в клетките. Киселини - Лабилените линкери се хидролизират в киселата среда на ендозомите и лизозомите.
Могат ли пептидните линкери да се използват в комбинация с други линкери?
Отговорът е да. Комбинирането на пептидни линкери с други линкери може да предложи няколко предимства и да преодолее някои от ограниченията на използването на един тип линкер.
Подобрена стабилност и кинетика на освобождаване
Чрез използване на комбинация от не -разцепващ се линкер и пептиден линкер, първоначалната стабилност на ADC в кръвта може да бъде подобрена. Неоценяващият се линкер осигурява стабилно прикрепване между антитялото и лекарството, предотвратявайки освобождаването на преждевременно лекарство. След като ADC се интернализира от целевите клетки, пептидният линкер може да бъде разцепен чрез вътреклетъчни ензими, освобождавайки лекарството по контролиран начин.
Например, система за линкер с две стъпки може да бъде проектирана, където първо се използва не -разцепен линкер за конюгиране на лекарството с кратка пептидна последователност. След това този конюгат се конюгира допълнително с антитялото, като се използва пептиден линкер. Този подход позволява фина настройка на кинетиката на освобождаването на лекарството.
Насочване на множество ензимни системи
Комбинирането на различни видове разцепващи се линкери може да даде възможност за насочване на множество ензимни системи. Например, пептиден линкер, който се разцепва от катепсин В, може да се комбинира с дисулфиден линкер, който се разцепва при редуциращи условия. Това може да увеличи шансовете за освобождаване на лекарството в различни клетъчни среди и да подобри ефикасността на ADC.
Преодоляване на лекарствената резистентност
Някои тумори могат да развият резистентност към ADC поради надолу - регулиране на ензима, отговорен за разцепването на пептидния линкер. Използвайки комбинация от линкери с различни механизми за разцепване, рискът от лекарствена резистентност може да бъде намален. Ако е блокиран един път на разцепване, другият линкер все още може да освободи лекарството, като гарантира ефективността на ADC.
Примери за комбинации
Ние също предлагаме линкери, които потенциално могат да бъдат използвани в комбинирани стратегии, като напримерAlkyne - Val - Cit - PAB - OHиКиселина - PEG3 - VAL - CIT - PAB - OH. Тези линкери могат да бъдат използвани при реакции на химия на кликвания, за да се комбинират с други линкери или функционални групи, което позволява разработването на по -сложни ADC архитектури.
Съображения при използване на комбинирани линкери
- Сложност на синтеза: Комбинирането на различни линкери може да увеличи сложността на процеса на синтез на ADC. Необходима е внимателна оптимизация на условията на конюгиране, за да се осигури висококачествено и висококачествено производство на ADC.
- Фармакокинетика: Комбинацията от линкери може да повлияе на фармакокинетичните свойства на ADC, като например неговия циркулация на половината живот и разпределение на тъканите. Предварително - клинични проучвания са необходими за оценка на тези свойства и оптимизиране на комбинацията от линкери.
- Токсичност: Въпреки че използването на комбинирани линкери има за цел да намали токсичността на целевата токсичност, все още съществува риск от повишена токсичност поради наличието на множество компоненти на линкерите. Трябва да се провеждат проучвания за токсичност за оценка на безопасността на ADC.
Заключение
В заключение, пептидните линкери могат да бъдат ефективно използвани в комбинация с други линкери в ADC. Този подход предлага няколко предимства, включително засилена стабилност, подобрена кинетика на освобождаването, насочване на множество ензимни системи и преодоляване на резистентността към лекарството. Като доставчик на пептидни линкери за ADC, ние се ангажираме да осигурим висококачествени линкери и да подкрепяме развитието на иновативни ADC терапии.
Ако се интересувате от изследване на използването на нашите пептидни линкери или да научите повече за комбинациите от линкери в ADC, ние ви насърчаваме да се свържете с нас за по -нататъшно обсъждане и потенциални поръчки. Екипът ни от експерти е готов да ви помогне в усилията ви за изследвания и разработки.
ЛИТЕРАТУРА
- Ducry, L., & Stump, B. (2010). Антитяло - лекарствени конюгати: Свързване на цитотоксични полезни натоварвания с моноклонални антитела. Биоконюгатна химия, 21 (1), 5 - 13.
- Shen, Bq, et al. (2012). Контрол на местоположението на закрепването на лекарството при антитяло - конюгати на лекарството. Nature Biotechnology, 30 (2), 184 - 189.
- Alley, SC, et al. (2008). Терапевтичната активност на антитялото - лекарствените конюгати се определя както от съотношението лекарство - към - антитяло, така и от местоположението на конюгиране. BioConjugate Chemistry, 19 (3), 759 - 765.