В сферата на лечението на рак антитялото - конюгатите на лекарството (ADC) са се превърнали в обещаващ терапевтичен подход. ADC комбинират специфичността на моноклоналните антитела с цитотоксичността на лекарствата с малки молекули, целящи да доставят мощни лекарства директно в раковите клетки, като в същото време минимизират увреждането на здравите тъкани. Пептидните линкери играят решаваща роля в дизайна на ADC, тъй като те свързват антитялото и полезния товар и техните свойства могат значително да повлияят на селективността и ефикасността на ADC към раковите клетки. Като пептидни линкери за доставчик на ADC, бих искал да споделя някои прозрения за това как можем да проектираме пептидни линкери, за да подобрим селективността на ADC към раковите клетки.
Разбиране на ролята на пептидни линкери в ADC
Пептидните линкери обслужват множество функции в ADC. Първо, те осигуряват стабилна връзка между антитялото и цитотоксичното лекарство, като гарантират, че лекарството остава прикрепено към антитялото по време на циркулацията в кръвта. Второ, те могат да контролират освобождаването на лекарството на целевия сайт. Добре проектираният пептиден линкер трябва да бъде стабилен в системната циркулация, за да се предотврати освобождаването на преждевременно лекарство, което може да доведе до изключване - целева токсичност. В същото време той трябва да бъде разцепен при специфични условия в или близо до ракови клетки, за да се освободи цитотоксичният полезен товар.
Проектиране на разцепими пептидни линкери
Една от най -често срещаните стратегии за подобряване на селективността на ADC е проектирането на разцепими пептидни линкери. Тези линкери могат да бъдат разцепени от ензими, които са свръхекспресирани в ракови клетки или в туморната микросреда.
Ензим - чувствителни линкери
Много ракови клетки свръхекспресират определени протеази, като катепсини. Катепсините са семейство от лизозомни протеази, които участват в различни клетъчни процеси, включително разграждане на протеини и представяне на антиген. Пептидните линкери, съдържащи специфични аминокиселинни последователности, които се разпознават от катепсини, могат да бъдат проектирани. Например, последователността на дипептид на Val - CIT е добре познат катепсин -чувствителен линкер. Когато ADC с VAL -CIT линкер влезе в ракова клетка и достигне лизозомата, катепсините могат да разцепят линкера, освобождавайки цитотоксичното лекарство.
Нашата компания предлагаCIT - Val - CIT - PABC - Майка, който разполага с линкер Val -cit. PABC (P - аминобензилоксикарбонил) дистанционер често се използва в комбинация с пептидния линкер. След разцепване на връзката VAL -CIT от катепсини, при PABC частта се осъществява самопромотивна реакция, което води до ефективно освобождаване на цитотоксичното лекарство MMAE (монометил ауристатин Е). Този дизайн позволява насочено доставяне на лекарства към ракови клетки, засилвайки селективността на ADC.
pH - чувствителни линкери
Туморната микросреда често се характеризира с по -ниско рН в сравнение с нормалните тъкани. PH - чувствителните пептидни линкери могат да бъдат проектирани така, че да се възползват от тази разлика. Тези линкери могат да претърпят конформационна промяна или разцепване при киселинни стойности на рН. Например, някои пептидни линкери, съдържащи хистидин остатъци, могат да протонират при ниско рН, причинявайки промяна в структурата на линкера и улесняване на освобождаването на лекарството.
Проектиране на не -разцепителни пептидни линкери
В допълнение към разцепваните линкери, не -разцепваемите пептидни линкери имат своите предимства в дизайна на ADC. Неосветените линкери остават непокътнати, докато целият ADC не бъде интернализиран от раковата клетка и разградени в лизозомата. След това антитялото - линкер - лекарствен комплекс се разгражда, освобождавайки конюгата на лекарството - линкер. Този подход може да бъде от полза в случаите, когато конюгата на лекарството - линкер все още запазва някаква цитотоксична активност.
НашитеFMOC - VAL - CIT - PAB - OHможе да се използва в синтеза на разцепване, така и на не -разцепителни линкери. Групата FMOC (9 - флуоресметилоксикарбонил) е често срещана защитна група в синтеза на пептиди, а структурата на Val -cit - PAB осигурява гъвкавост в дизайна на линкерите.
Включване на насочването на части в пептидни линкери
Друг начин за подобряване на селективността на ADC е включването на допълнителни насочени части в пептидните линкери. Тези части могат да се свържат със специфични рецептори или антигени, които са свръхекспресирани върху раковите клетки, като допълнително засилват способността на ADC да се дома в целта.
Например, можем да модифицираме пептидния линкер с малък молекулен лиганд, който има висок афинитет към рак - специфичен рецептор. Този лиганд - модифициран линкер може да увеличи специфичността на свързването на ADC с раковите клетки, което води до по -ефективна интернализация и доставяне на лекарства.
Линкер хидрофилност и фармакокинетика
Хидрофилността на пептидния линкер също може да повлияе на фармакокинетиката и селективността на ADC. Хидрофилните линкери могат да подобрят разтворимостта на ADC в кръвта, намалявайки риска от агрегация и подобряване на времето за циркулация. От друга страна, хидрофобните линкери могат да засилят интернализацията на ADC от раковите клетки.
Ние предлагамеDBCO - PEG4 - киселина, където PEG4 (полиетилен гликол с четири повтарящи се единици) е хидрофилен дистанционер. Групата DBCO (Dibenzocyclooctyne) може да се използва за реакции на химия на щракване за конюгиране на линкера към антитялото и лекарството. Spacer PEG4 може да подобри разтворимостта и фармакокинетичните свойства на ADC, като потенциално повишава селективността му към раковите клетки.
Оптимизация чрез дължина и гъвкавост на линкера
Дължината и гъвкавостта на пептидния линкер са важни фактори в дизайна на ADC. Линкерът, който е твърде кратък, може стерично да попречи на свързването на антитялото с неговия целеви антиген, докато линкерът, който е твърде дълъг, може да доведе до повишена гъвкавост и потенциал за изключване - целеви взаимодействия.
Чрез внимателно регулиране на дължината и гъвкавостта на пептидния линкер можем да оптимизираме афинитета на свързване и селективността на ADC. Изчислителното моделиране и in vitro тестове за свързване могат да се използват за скрининг на различни дължини на линкера и конформации, за да се намери оптималния дизайн.
Заключение
Проектирането на пептидни линкери за подобряване на селективността на ADC към раковите клетки е сложна, но възнаграждаваща задача. Като разглеждаме фактори като разцепление, насочване към части, хидрофилност, дължина и гъвкавост, можем да разработим пептидни линкери, които повишават ефикасността и безопасността на ADC.
Като пептидни линкери за доставчик на ADC, ние се ангажираме да предоставяме висококачествени пептидни линкери, които отговарят на разнообразните нужди на нашите клиенти в областта на изследванията на рака и разработването на лекарства. Ако се интересувате от нашите продукти или искате да обсъдите потенциалните дизайни на линкер за вашите ADC проекти, ви каним да се свържете с нас за поръчки и по -нататък 洽谈. Очакваме с нетърпение да си сътрудничим с вас, за да развием борбата срещу рака.
ЛИТЕРАТУРА
- Ducry, L., & Stump, B. (2010). Антитяло - лекарствени конюгати: Свързване на цитотоксични полезни натоварвания с моноклонални антитела. Биоконюгатна химия, 21 (1), 5 - 13.
- Alley, SC, Okeley, NM, & Senter, PD (2010). Антитяло - лекарствени конюгати: целенасочено доставяне на лекарства за рак. Текущо мнение в химическата биология, 14 (3), 529 - 537.
- Shen, Bq, et al. (2012). Контрол на местоположението на закрепването на лекарството при антитяло - конюгати на лекарството. Nature Biotechnology, 30 (2), 184 - 189.