Проектирането на пептидни линкери за подобряване на съотношението тумор - към - нормална тъкан на антитяло - лекарствен конюгат (ADC) е гореща тема в биофармацевтичната индустрия. Като доставчик на пептидни линкери за ADC, видях от първа ръка колко е важно това да стане правилно. В този блог ще споделя някои прозрения за това как можем да подходим към това дизайнерско предизвикателство.
Разбиране на основите на ADC и пептидните линкери
Първо, нека бързо да разгледаме какво представляват ADC и пептидните линкери. ADC са вид таргетна терапия на рак. Те съчетават специфичността на моноклоналните антитела с цитотоксичността на нискомолекулните лекарства. Частта от антитялото на ADC помага да се достави лекарството директно до раковите клетки, докато лекарството върши работата да убива тези клетки.
Пептидните линкери играят решаваща роля в този процес. Те свързват антитялото и лекарството. Идеалният линкер трябва да бъде стабилен в кръвния поток, за да се предотврати преждевременно освобождаване на лекарството, но трябва да може да се разцепва специфично в туморната среда. По този начин лекарството се освобождава точно там, където е необходимо, увеличавайки максимално ефекта си върху раковите клетки и минимизирайки увреждането на нормалните тъкани.
Ключови фактори, които трябва да се имат предвид при дизайна на пептидния линкер
1. Разцепваемост
Способността на пептидния линкер да се разцепи е изключително важна. Искаме да остане непокътнат, докато ADC циркулира в тялото, но да се разпадне, след като достигне тумора. Един обичаен начин за постигане на това е чрез използване на линкери, които са чувствителни към уникалните условия, открити в туморите. Например много тумори имат по-кисела среда в сравнение с нормалните тъкани. Можем да проектираме пептидни линкери, които са чувствителни към pH, така че те се разпадат, когато срещнат по-ниското pH в тумора.
Друг подход е да се използват линкери, които се разцепват от ензими, които са свръхекспресирани в тумори. Катепсин В е един такъв ензим. Намира се в по-високи нива в много ракови клетки. Можем да проектираме пептидни последователности, които се разпознават и разцепват от катепсин B. Например дипептидната последователност Val - Cit е добре познат субстрат за катепсин B. Можете да намерите някои от нашите пептидни линкери, съдържащи тази последователност, катоBoc-Val-Cit-PAB-OH,MC - Val - Cit - PAB - PNP, иFmoc - Val - Cit - PAB - OHна нашия уебсайт. Тези линкери са проектирани да бъдат разцепени от катепсин В, осигурявайки освобождаването на лекарството в тумора.
2. Хидрофобност
Хидрофобността на пептидния линкер може също да повлияе на съотношението тумор - към - нормална тъкан на усвояването на ADC. Ако линкерът е твърде хидрофобен, ADC може да е по-вероятно да се свърже с нецелеви клетки или да се натрупа в нетуморни тъкани. От друга страна, ако е твърде хидрофилен, това може да повлияе на стабилността на ADC или способността му да преминава през клетъчните мембрани.
Трябва да намерим правилния баланс. Чрез внимателно подбиране на аминокиселини с различни хидрофобни или хидрофилни свойства, можем да настроим фино хидрофобността на линкера. Например, добавянето на полярни аминокиселини като серин или треонин може да увеличи хидрофилността, докато добавянето на неполярни аминокиселини като левцин или изолевцин може да увеличи хидрофобността.
3. Дължина и гъвкавост
Дължината и гъвкавостта на пептидния линкер също имат значение. Линкер, който е твърде къс, може да ограничи движението на лекарството и антитялото, засягайки свързването на антитялото към неговата мишена върху раковата клетка. Линкер, който е твърде дълъг обаче, може да увеличи шанса линкерът да бъде разцепен преждевременно в кръвния поток.
Ние се стремим да проектираме линкери с оптимална дължина и гъвкавост. Това позволява на антитялото да се свърже ефективно с раковата клетка и лекарството да се освободи ефективно, след като ADC се интернализира. Някои линкери са проектирани с известна степен на гъвкавост, което може да помогне на ADC да се адаптира към различни конформации и да взаимодейства по-добре с целта.
Стратегии за подобряване на съотношението между тумор и нормална тъкан
1. Насочена доставка
Една от основните стратегии е да се подобри целевата доставка на ADC. Можем да проектираме пептидни линкери, които са специфични за рецептори или антигени, които са свръхекспресирани върху раковите клетки. Като прикрепим ADC към тези специфични цели, можем да увеличим усвояването на ADC в туморните тъкани.
Например, ако определен тип ракови клетки свръхекспресира конкретен рецептор, можем да проектираме пептиден линкер, който има афинитет към този рецептор. По този начин ADC ще се свърже за предпочитане и ще бъде поет от раковите клетки, а не от нормалните клетки.
2. Тумор - специфично активиране
В допълнение към насоченото доставяне, можем да се съсредоточим и върху туморно специфично активиране на ADC. Както бе споменато по-рано, използването на линкери, които се разцепват от специфични за тумора ензими или в уникалната туморна микросреда, може да гарантира, че лекарството се освобождава само в тумора.
Това не само увеличава концентрацията на лекарството в тумора, но също така намалява експозицията му към нормалните тъкани. Като сведем до минимум нежеланите ефекти, можем да подобрим цялостната безопасност и ефикасност на ADC.
3. Оптимизация чрез скрининг
Ние също така използваме техники за скрининг, за да оптимизираме дизайна на пептидните линкери. Можем да синтезираме библиотека от различни пептидни линкери с различни последователности, дължини и свойства. След това тестваме тези линкери в in vitro и in vivo модели, за да видим кои от тях се представят най-добре по отношение на подобряването на съотношението тумор - към - нормална тъкан на усвояването на ADC.
Този итеративен процес на проектиране и тестване ни позволява да идентифицираме най-обещаващите линкери и допълнително да усъвършенстваме техните свойства.
Нашата роля като пептидни линкери за доставчик на ADC
Като доставчик на пептидни линкери за ADC, ние се ангажираме да предоставяме висококачествени продукти, които отговарят на нуждите на нашите клиенти. Имаме екип от експерти, които непрекъснато работят върху разработването на нови и подобрени пептидни линкери.
Ние предлагаме широка гама от линкери, включително такива с различни разцепващи се последователности, хидрофобност и дължини. Нашата цел е да помогнем на нашите клиенти да проектират по-ефективни ADC с по-добро съотношение между тумор и нормална тъкан.
Ако се интересувате да научите повече за нашите пептидни линкери или имате въпроси относно проектирането на линкери за вашите ADC проекти, не се колебайте да се свържете с нас. Ние сме тук, за да ви помогнем в усилията ви за изследване и развитие и бихме искали да започнем разговор за това как можем да работим заедно за подобряване на лечението на рака.
Референции
[1] Ducry, L., & Stump, B. (2010). Антитяло - лекарствени конюгати: свързване на цитотоксични полезни товари с моноклонални антитела. Химия на биоконюгата, 21 (1), 5 - 13.
[2] Alley, SC, Okeley, NM, & Senter, PD (2010). Антитяло - лекарствени конюгати: насочена доставка на лекарства за рак. Current Opinion in Chemical Biology, 14 (1), 52 - 60.
[3] Shen, BQ, Xu, X., Liu, X., Raab, H., Bhakta, S., Kenrick, M.,... & Hamblett, KJ (2012). Мястото на конюгация модулира in vivo стабилността и терапевтичната активност на конюгатите антитяло - лекарство. Nature Biotechnology, 30 (2), 184 - 189.