Конюгатите антитяло-лекарство (ADCs) се очертаха като обещаващ клас таргетни терапии за рак, съчетавайки специфичността на моноклоналните антитела с мощната цитотоксичност на лекарствата с малка молекула. Пептидните линкери играят решаваща роля в ADCs, тъй като те свързват антитялото с цитотоксичния полезен товар. Свойствата на пептидните линкери могат значително да повлияят на стабилността, фармакокинетиката и в крайна сметка цитотоксичността на ADC. Като водещ доставчик на пептидни линкери за ADC, ние сме дълбоко ангажирани в разбирането как тези линкери влияят върху цитотоксичността на ADC.
Механизми на действие на пептидните линкери в ADC
Пептидните линкери в ADC са проектирани да бъдат стабилни в кръвния поток, за да предотвратят преждевременното освобождаване на цитотоксичния полезен товар, което може да доведе до нецелева токсичност. След като ADC се свърже със своя целеви антиген на повърхността на раковите клетки и се интернализира чрез ендоцитоза, линкерът се разцепва, освобождавайки активното лекарство вътре в клетката.
Има два основни типа пептидни линкери: разцепващи се и неразцепващи се. Разцепващите се пептидни линкери са проектирани да бъдат чувствителни към специфични вътреклетъчни условия, като ниско рН в ендозоми и лизозоми или присъствието на специфични ензими. Например, някои пептидни линкери съдържат последователности, които се разпознават и разцепват от лизозомни протеази. Неразцепващите се линкери, от друга страна, разчитат на разграждането на антитялото в клетката за освобождаване на конюгата лекарство - линкер.
Влияние на стабилността на пептидния линкер върху цитотоксичността
Стабилността на пептидните линкери в кръвния поток е критичен фактор, влияещ върху цитотоксичността на ADC. Високо стабилният линкер намалява риска от преждевременно освобождаване на полезен товар, което може да причини системна токсичност. Въпреки това, ако линкерът е твърде стабилен, той може да не бъде ефективно разцепен вътре в прицелните клетки, което води до намалена цитотоксичност.
Ние предлагаме набор от пептидни линкери с различна стабилност, за да отговорим на специфичните нужди на разработването на ADC. например,Boc-Val-Cit-PAB-OHе разцепващ се пептиден линкер, който е стабилен в кръвния поток, но може да бъде ефективно разцепен от лизозомни протеази след интернализиране в прицелните клетки. Доказано е, че този линкер повишава цитотоксичността на ADC чрез осигуряване на селективно освобождаване на полезния товар вътре в раковите клетки.
Влияние на дължината и гъвкавостта на пептидния линкер
Дължината и гъвкавостта на пептидните линкери също могат да повлияят на цитотоксичността на ADC. По-дълъг линкер може да осигури повече пространство между антитялото и полезния товар, намалявайки пространственото препятствие и потенциално подобрявайки афинитета на свързване на антитялото към неговия целеви антиген. Освен това, гъвкав линкер може да позволи на полезния товар да приеме по-благоприятна ориентация за взаимодействие с неговата вътреклетъчна мишена, повишавайки неговия цитотоксичен ефект.
НашитеАлкини - Val - Cit - PAB - OHlinker предлага добър баланс между дължина и гъвкавост. Алкиновата група в този линкер може да се използва за по-нататъшни реакции на конюгация, което позволява персонализирането на ADC. Този линкер е използван в няколко проекта за разработване на ADC и проучванията показват, че може да подобри цитотоксичността на ADC чрез улесняване на ефективното доставяне и освобождаване на полезния товар.
Роля на аминокиселинния състав на пептидния линкер
Аминокиселинният състав на пептидните линкери може да повлияе на тяхната ефективност на разцепване и цялостните свойства на ADC. Някои аминокиселинни последователности са по-податливи на разцепване от специфични ензими, докато други могат да подобрят разтворимостта и стабилността на линкера.
Fmoc - Val - Cit - PAB - OHе пептиден линкер с внимателно подбран аминокиселинен състав. Fmoc групата може да се използва за твърдофазов пептиден синтез, а Val-Cit последователността се разпознава от лизозомни протеази. Този линкер е оптимизиран, за да осигури ефективно разцепване и освобождаване на полезния товар, като по този начин повишава цитотоксичността на ADC.
Казуси от практиката: пептидни линкери и ADC цитотоксичност
Няколко предклинични и клинични проучвания демонстрират влиянието на пептидните линкери върху цитотоксичността на ADC. В проучване, сравняващо ADC с различни пептидни линкери, беше установено, че ADC с разцепващ се пептиден линкер показват по-висока цитотоксичност срещу прицелните ракови клетки в сравнение с тези с неразцепващ се линкер. Разцепващият се линкер позволява ефективното освобождаване на полезния товар вътре в клетките, което води до по-мощен антираков ефект.
Друго проучване изследва ефекта на дължината на линкера върху цитотоксичността на ADC. ADCs с по-дълъг и по-гъвкав линкер показаха подобрено свързване към таргетните антигени и подобрена интернализация в клетките, което доведе до повишена цитотоксичност. Тези открития подчертават значението на избора на правилния пептиден линкер за развитие на ADC.
Заключение и призив за действие
В заключение, пептидните линкери играят жизненоважна роля при определяне на цитотоксичността на ADC. Тяхната стабилност, дължина, гъвкавост и аминокиселинен състав допринасят за цялостното представяне на ADC. Като доверен доставчик на пептидни линкери за ADC, ние се ангажираме да предоставяме висококачествени линкери, които могат да помогнат на изследователите и фармацевтичните компании да разработят по-ефективни ADC терапии.
Ако проявявате интерес да проучите нашата гама от пептидни линкери за ADC или имате някакви въпроси относно това как пептидните линкери могат да повлияят на цитотоксичността на вашите ADC, ви каним да се свържете с нас за по-нататъшно обсъждане и доставка. Нашият екип от експерти е готов да ви помогне при избора на най-подходящите пептидни линкери за вашите специфични нужди.
Референции
- Ducry, L., & Stump, B. (2010). Антитяло - лекарствени конюгати: свързване на цитотоксични полезни товари с моноклонални антитела. Химия на биоконюгата, 21 (1), 5 - 13.
- Junutula, JR, et al. (2008). Мощни конюгати антитяло - лекарство с помощта на разцепващ се линкер. Nature Biotechnology, 26 (8), 925 - 932.
- Shen, BQ, et al. (2012). Контролиране на мястото на прикрепване на лекарството в конюгатите антитяло - лекарство. Nature Biotechnology, 30 (2), 184 - 189.