Пептидните линкери играят решаваща роля в конюгатите антитяло - лекарство (ADC) и един от ключовите аспекти, върху които влияят, са електростатичните свойства на ADC. Като доставчик на пептидни линкери за ADC, видях от първа ръка как тези линкери могат да направят голяма разлика в цялостната производителност на ADC.
Нека започнем, като разберем какво представляват ADC. ADCs са вид таргетна терапия на рак, която съчетава специфичността на моноклоналните антитела с цитотоксичността на лекарства с малка молекула. Пептидният линкер е мостът, който свързва антитялото и лекарството. Това е като посредник, който трябва да балансира много неща, за да може цялата система да работи добре.
Електростатичните свойства са свързани с електрическите заряди на повърхността на молекулите. В контекста на ADC, тези свойства могат да повлияят на куп неща, като например как ADC взаимодейства с клетките, как циркулира в тялото и колко стабилен е.
Един от начините, по които пептидните линкери влияят на електростатичните свойства, е чрез техния аминокиселинен състав. Различните аминокиселини имат различни заряди при физиологично pH. Например, аминокиселини като лизин и аргинин са положително заредени, докато аспарагиновата киселина и глутаминовата киселина са отрицателно заредени. Когато проектираме пептиден линкер, можем да изберем аминокиселините по начин, който придава на линкера специфичен нетен заряд.
Ако използваме пептиден линкер с положителен нетен заряд, той може да взаимодейства по-силно с отрицателно заредените клетъчни мембрани. Това може да увеличи усвояването на ADC от раковите клетки, което е нещо добро, защото искаме лекарството да навлезе в целевите клетки възможно най-ефективно. От друга страна, отрицателно зареден линкер може да помогне на ADC да избегне неспецифичното свързване с положително заредени протеини в кръвния поток, което може да намали нецелевите ефекти.
Нека да разгледаме някои от пептидните линкери, които предлагаме. TheFmoc - Val - Cit - PAB - OHе популярен избор. Този линкер има специфична последователност от аминокиселини, която му придава определен електростатичен профил. Остатъците от валин и цитрулин допринасят за цялостната му структура и разпределение на заряда. PAB (р-аминобензил) групата също играе роля в това как линкерът се държи електростатично. Той може да повлияе на начина, по който линкерът взаимодейства с антитялото и лекарството, както и как той реагира на физиологичната среда.
Друг линкер,Киселина - PEG3 - Val - Cit - PAB - OH, има азидо група и PEG (полиетилен гликол) спейсер. Азидната група може да се използва за реакции на щракване, които са полезни за свързване на линкера към други молекули. PEG спейсерът може да промени електростатичните свойства на линкера чрез увеличаване на неговата хидрофилност и намаляване на плътността на заряда му. Това може да направи ADC по-разтворим в кръвния поток и по-малко вероятно да се агрегира, което е важно за неговата стабилност и ефикасност.
TheCit - Val - Cit - PABC - МАЙКАе по-сложен линкер - лекарствен конюгат. Ацетиленовата група може да се използва за реакции на конюгация, а групата PABC (р-аминобензилоксикарбонил) участва в контролираното освобождаване на лекарството MMAE (монометил ауристатин Е). Електростатичните свойства на този конюгат се влияят от цялата структура, включително пептидния линкер, PABC групата и лекарството MMAE. Разпределението на заряда върху повърхността на този конюгат може да повлияе на това как той взаимодейства с клетките и как се обработва в тялото.
В допълнение към аминокиселинния състав, дължината на пептидния линкер може също да повлияе на електростатичните свойства. По-дълъг линкер може да има повече аминокиселини, което означава повече заряди. Това може да увеличи общата плътност на заряда на линкера и да промени начина, по който той взаимодейства с други молекули. Въпреки това, много дълъг линкер може да бъде и по-гъвкав, което може да затрудни контролирането на електростатичните взаимодействия.
Стабилността на пептидния линкер е друг фактор, свързан с електростатичните свойства. Електростатичните взаимодействия могат да помогнат за стабилизиране на комплекса линкер - антитяло - лекарство. Например, ако линкерът има заряд, който е комплементарен на заряда на антитялото или лекарството, той може да образува силни електростатични връзки. Това може да предотврати преждевременното освобождаване на лекарството и да гарантира, че ADC остава непокътнат, докато достигне целевите клетки.
Ние също така открихме, че електростатичните свойства на пептидните линкери могат да повлияят на фармакокинетиката на ADC. Фармакокинетиката е свързана с това как тялото обработва ADC, включително как се абсорбира, разпределя, метаболизира и екскретира. Линкер с правилния електростатичен профил може да помогне на ADC да циркулира в кръвния поток за по-дълго време, което му дава повече възможности да достигне до целевите клетки.
Когато разработваме нови пептидни линкери, използваме различни техники за изследване на техните електростатични свойства. Използваме изчислителни методи за прогнозиране на разпределението на заряда върху повърхността на линкера. Ние също така използваме експериментални техники като измерване на зета - потенциал за измерване на нетния заряд на линкера в разтвора. Тези методи ни помагат да разберем как линкерът ще се държи във физиологичната среда и как ще взаимодейства с други компоненти на ADC.
В заключение, пептидните линкери имат значително влияние върху електростатичните свойства на ADC. Чрез внимателно проектиране на аминокиселинния състав, дължината и структурата на линкера, ние можем да контролираме тези свойства и да оптимизираме работата на ADC. Независимо дали търсите линкер, който може да увеличи клетъчното усвояване, да намали нецелевите ефекти или да подобри стабилността, ние разполагаме с набор от пептидни линкери, които да отговорят на вашите нужди.
Ако се интересувате да научите повече за нашите пептидни линкери за ADC или ако искате да обсъдите специфичните си изисквания, не се колебайте да се свържете с нас. Ние сме тук, за да ви помогнем да намерите най-доброто решение за вашите проекти за разработка на ADC.
препратки:
- Ducry, L., & Stump, B. (2010). Антитяло - лекарствени конюгати: свързване на цитотоксични полезни товари с моноклонални антитела. Химия на биоконюгата, 21 (1), 5 - 13.
- Beck, A., Goetsch, L., Dumontet, C., & Corvaia, N. (2017). Стратегии и предизвикателства за следващото поколение конюгати антитяло - лекарство. Nature Reviews Drug Discovery, 16 (5), 315 - 337.
- Alley, SC, Okeley, NM, & Senter, PD (2008). Контролиране на мястото на прикрепване на лекарството в конюгатите антитяло - лекарство. Биоконюгирана химия, 19 (3), 759 - 765.