Здравейте! Като доставчик на пептидни линкери за ADC (конюгати антитяло - лекарство), напоследък получавам много въпроси за това как да определя оптималното съотношение на пептиден линкер към антитяло в ADC. Това е ключова тема и аз се вълнувам да споделя някои прозрения с вас.
Първо, нека разберем защо съотношението на пептидния линкер към антитялото е толкова важно. ADC са гореща област в лечението на рак и други терапевтични области. Те комбинират специфичността на антителата, които могат да се насочат към определени клетки в тялото, с ефикасността на цитотоксичните лекарства. Пептидният линкер играе ключова роля тук. Той свързва антитялото с лекарството и правилното съотношение гарантира, че ADC работи ефективно. Ако има твърде малко линкери, количеството лекарство, доставено до целевите клетки, може да е недостатъчно. От друга страна, твърде много линкери могат да накарат антитялото да загуби способността си за насочване или да доведе до нежелани странични ефекти.
Фактори, влияещи върху оптималното съотношение
Характеристики на антителата
Типът антитяло, което използвате, е основен фактор. Различните антитела имат различни структури, размери и афинитет на свързване. Например, някои антитела имат повече достъпни места за свързване на линкер. Моноклоналните антитела, които се използват широко в ADC, могат да варират в техните аминокиселинни последователности и повърхностни свойства. Антитяло с по-висока плътност на реактивни аминокиселини, като лизин или цистеин, може потенциално да побере повече линкери. Но също така трябва да внимавате да не модифицирате прекалено антитялото, тъй като това може да наруши свързването му с целевия антиген.
Свойства на пептидния линкер
Природата на самия пептиден линкер също е важна. Линкерите се предлагат в различни дължини, състави и реактивности. Някои линкери, катоКиселина - PEG3 - Val - Cit - PAB - OH, са проектирани да могат да се разцепват при специфични условия, като например в киселата среда на лизозомата на целевата клетка. Това позволява лекарството да бъде освободено, след като ADC достигне местоназначението си. Други линкери, катоFmoc - Val - Cit - PAB - OH, се използват за различни стратегии за химично конюгиране. Стабилността и гъвкавостта на линкера може да повлияе на това колко могат да бъдат прикрепени към антитялото, без да причиняват пространствено препятствие или да засягат функцията на антитялото.
Лекарствени свойства
Лекарството, което се конюгира с антитялото чрез линкера, е друго съображение. Някои лекарства са много мощни, така че може да се нуждаете от по-малко конюгати лекарство - линкер на антитяло, за да постигнете желания терапевтичен ефект. Например, ако използвате много токсично химиотерапевтично лекарство, зареждането на твърде много от тях върху едно антитяло може да увеличи риска от системна токсичност. Разтворимостта и хидрофобността на лекарството също играят роля. Едно хидрофобно лекарство може да изисква специфично съотношение на линкери, за да подобри неговата разтворимост в кръвния поток и да предотврати агрегацията на ADC.
Методи за определяне на оптималното съотношение
In Vitro изследвания
Един общ подход е провеждането на in vitro изследвания. Можете да започнете, като подготвите серия от ADC с различни съотношения на пептиден линкер към антитяло. След това тествайте тези ADC срещу клетъчни линии, които експресират целевия антиген. Измерете параметри като клетъчна жизнеспособност, освобождаване на лекарство и афинитет на свързване. Например, можете да използвате поточна цитометрия, за да анализирате колко добре ADC се свързват с целевите клетки. Като сравнявате резултатите от различни съотношения, можете да започнете да стеснявате оптималния диапазон.
Проучвания in vivo
Изследванията in vivo върху животински модели също са от съществено значение. Тези изследвания могат да ви дадат по-цялостно разбиране за това как се държи ADC в жив организъм. Можете да наблюдавате фактори като инхибиране на туморния растеж, фармакокинетика и токсичност. Например, ако инжектирате ADC с различни съотношения на линкер към антитяло в мишки с тумори, можете да наблюдавате кое съотношение води до най-добро свиване на тумора с най-малко странични ефекти. Изследванията in vivo обаче са по-сложни и отнемат много време от проучванията in vitro.
Изчислително моделиране
Компютърното моделиране е мощен инструмент, който става все по-популярен. Можете да използвате софтуер, за да симулирате структурата и поведението на ADC. Това може да ви помогне да предвидите как различните съотношения на линкер към антитяло ще повлияят на стабилността, свързването и освобождаването на лекарството на ADC. Например симулациите на молекулярната динамика могат да покажат как линкерът и антитялото си взаимодействат на атомно ниво. Използвайки тези модели, можете да спестите време и ресурси, като намалите броя на експерименталните изпитания.
Нашата роля като доставчик на пептиден линкер
Като доставчик на пептидни линкери за ADC, ние сме тук, за да ви подкрепим в намирането на оптималното съотношение. Ние предлагаме широка гама от висококачествени пептидни линкери, катоКиселина - PEG3 - Val - Cit - PAB - OH,Fmoc - Val - Cit - PAB - OH, иАлкини - Val - Cit - PAB - OH. Нашите линкери се синтезират със строг контрол на качеството, за да се гарантира тяхната чистота и консистенция.
Разполагаме и с екип от експерти, които могат да осигурят техническа поддръжка. Независимо дали сте нов в разработката на ADC или сте опитен изследовател, ние можем да ви помогнем да изберете правилния линкер за вашата специфична комбинация от антитяло и лекарство. Ние можем да предложим съвет относно методите на конюгиране и да ви помогнем да отстраните всички проблеми, които може да срещнете по време на процеса на определяне на оптималното съотношение.
Заключение
Определянето на оптималното съотношение на пептиден линкер към антитяло в ADC е сложен, но решаващ процес. Това включва разглеждане на множество фактори, използване на комбинация от експериментални и изчислителни методи и достъп до висококачествени пептидни линкери. Като доставчик, ние се ангажираме да ви помогнем да успеете във вашите проекти за разработка на ADC. Ако се интересувате да научите повече за нашите пептидни линкери или се нуждаете от помощ при намирането на правилното съотношение за вашите ADC, не се колебайте да се свържете с нас за дискусия за доставка. Ние сме тук, за да работим с вас, за да разработим следващото поколение ефективни и безопасни ADC.
Референции
- Ducry, L., & Stump, B. (2010). Антитяло - лекарствени конюгати: свързване на цитотоксични полезни товари с моноклонални антитела. Химия на биоконюгата, 21 (1), 5 - 13.
- Beck, A., Goetsch, L., Dumontet, C., & Corvaia, N. (2017). Стратегии и предизвикателства за следващото поколение конюгати антитяло - лекарство. Nature Reviews Drug Discovery, 16 (5), 315 - 337.
- Junutula, JR, et al. (2008). Мощни конюгати антитяло - лекарство с помощта на разцепващ се дисулфиден линкер. Nature Biotechnology, 26 (8), 925 - 932.