Конюгатите на антитяло-лекарството (ADC) се очертават като обещаващ клас от целеви терапевтици, съчетавайки специфичността на моноклоналните антитела с мощната цитотоксичност на лекарствата с малки молекули. Пептидните линкери играят решаваща роля в ADC, тъй като те свързват антитялото и лекарството, влияещи върху стабилността, фармакокинетиката и ефикасността на конюгата. В този блог, като пептидни линкери за доставчик на ADC, ще проуча разликите между различни пептидни линкери за ADC.
1. Класификация на пептидни линкери
Пептидните линкери могат да бъдат широко класифицирани в два основни типа: разцепване и без разцепване линкери. Всеки тип има свои уникални характеристики и приложения.
Разцепване на линкери
Стичащите се линкери са проектирани да бъдат разградени при специфични физиологични условия, освобождавайки полезния товар на целевия сайт. Това може да повиши ефикасността на ADC, като същевременно намалява токсичността на целта.
- Ензим - чувствителни линкери: Тези линкери съдържат пептидни последователности, които са разпознати и разцепени от специфични ензими. Например, последователността на Val -CIT дипептид обикновено се използва в ензимно чувствителни линкери. Ензимите като катепсини, които са силно експресирани в туморните клетки, могат да разцепят връзката VAL -CIT. Съединения катоFMOC - VAL - CIT - PAB - OHиBOC - VAL - CIT - PAB - OHса примери за линкери с този тип пептидна последователност. Разпределението PAB (P - аминобензилкарбамат) често се използва в комбинация с дипептид на Val -cit. След като връзката VAL -CIT се разцепи от ензима, PAB дистанционерът претърпява самостоятелна реакция, освобождавайки активното лекарство.
- pH - чувствителни линкери: Някои пептидни линкери са проектирани да бъдат разцепени при кисели условия. Туморната микросреда често е по -кисела от нормалните тъкани. PH - чувствителните линкери могат да се възползват от тази разлика, за да освободят лекарството конкретно на мястото на тумора. Например, определени линкери с киселинни връзки могат да бъдат хидролизирани в ниско -рН среда на ендозоми или лизозоми, след като ADC се интернализира от целевите клетки.
Не -разцепителни линкери
Неелевите линкери остават непокътнати по време на циркулация и се освобождават само когато антитялото се разгради вътре в клетката. Целият ADC комплекс, включително антитялото, линкера и лекарството, се интернализира от целевата клетка. След лизозомно разграждане на антитялото се освобождава лекарството - линкер - адукт на аминокиселини. Неспасовите линкери обикновено са по -стабилни в кръвта, което може да намали риска от преждевременно освобождаване на лекарства и изключване - целева токсичност. Те обаче могат да изискват по -ефективна интернализация и разграждане на антитялото за освобождаване на лекарството.
2. Структурни разлики
Структурата на пептидните линкери може да варира значително, което от своя страна влияе върху техните свойства и ефективност в ADC.
Дължина на веригата
Дължината на пептидния линкер може да повлияе на гъвкавостта и разстоянието между антитялото и лекарството. По -късите линкери могат да доведат до по -компактна ADC структура, която потенциално може да повлияе на афинитета на свързване на антитялото към неговия целеви антиген. От друга страна, по -дългите линкери осигуряват по -голяма гъвкавост и могат да намалят стеричните пречки между антитялото и лекарството. Въпреки това, по -дългите линкери могат също да увеличат риска от разграждане на линкера и не -специфични взаимодействия.
Състав на аминокиселини
Изборът на аминокиселини в пептидния линкер е от решаващо значение. Хидрофилните аминокиселини могат да подобрят разтворимостта на ADC, което е важно за неговата стабилност и фармакокинетика. Хидрофобните аминокиселини, от друга страна, могат да засилят взаимодействието между линкера и лекарството или мембраната на целевата клетка. Освен това, зарядът на аминокиселините може да повлияе на общия заряд на ADC, което може да повлияе на свързването му с плазмените протеини и способността му да прониква в клетъчните мембрани.
3. Фармакокинетични и фармакодинамични разлики
Типът пептиден линкер, използван в ADC, може да окаже значително влияние върху неговите фармакокинетични и фармакодинамични свойства.
Фармакокинетика
- Циркулация Половината - Животът: Не - разцепващите се линкери обикновено водят до ADC с по -дълъг циркулация наполовина - тъй като те са по -стабилни в кръвта. Разцепимите линкери, особено тези, които са чувствителни към плазмените ензими, могат да бъдат по -предразположени към преждевременно разцепване, което води до по -кратък половин живот.
- Разпределение: Размерът и зарядът на ADC, които се влияят от пептидния линкер, могат да повлияят на неговото разпределение в тялото. Хидрофилните линкери могат да насърчават по -доброто разпределение в извънклетъчната течност, докато повече хидрофобни линкери могат да засилят поглъщането от клетките.
Фармакодинамика
- Ефикасност: Разцепваните линкери могат потенциално да повишат ефикасността на ADC, като освободят лекарството специално на целевия сайт. Това целенасочено доставяне на лекарства може да доведе до по -високи концентрации на лекарства на мястото на тумора, което води до по -ефективно убиване на ракови клетки. Неспасовите линкери разчитат на интернализацията и разграждането на антитялото за освобождаване на лекарството, което в някои случаи може да бъде по -малко ефективно.
- Токсичност: Изборът на линкер може да повлияе и на токсичността на ADC. Преждевременното освобождаване на лекарството от разцепен линкер в не -целеви тъкани може да причини - целева токсичност. Без разцепваните линкери могат да намалят този риск, като поддържат лекарството, прикрепено към антитялото, докато достигне до целевата клетка.
4. Съвместимост с антитела и лекарства
Различните пептидни линкери могат да имат различни нива на съвместимост с различни антитела и лекарства.
Съвместимост на антителата
Линкерът не трябва да пречи на свързването на антитялото към неговия целеви антиген. Някои линкери могат да причинят стерично препятствие или да променят конформацията на антитялото, намалявайки афинитета му на свързване. Например, обемист линкер може да попречи на антитялото да има достъп до неговия епитоп на повърхността на целевата клетка. Следователно е необходим внимателен подбор на линкера, за да се гарантира, че антитялото запазва пълната си активност на свързване.
Съвместимост с лекарството
Линкерът трябва да може да образува стабилна връзка с лекарството и също така да позволи ефективно освобождаване на лекарството на целевия сайт. Химичните свойства на лекарството, като неговата реактивност и разтворимост, трябва да бъдат взети предвид при избора на линкер. Например, някои лекарства могат да изискват конкретен тип линкер, за да се гарантира правилното конюгиране и последващото освобождаване.
5. Приложения в различни терапевтични области
Изборът на пептиден линкер може да зависи и от терапевтичната област.
Онкология
В онкологията целта е да се достави цитотоксичното лекарство конкретно на раковите клетки, като същевременно се свежда до минимум увреждането на нормалните тъкани. Разцепимите линкери, особено тези, които са ензимни - или рН -чувствителни, често се предпочитат в онкологичните ADC, тъй като те могат да освободят лекарството конкретно на мястото на тумора. Това целенасочено доставяне може да подобри ефикасността на лечението и да намали страничните ефекти.
Автоимунни заболявания
За автоимунните заболявания механизмът на действие на ADC може да бъде различен. Целта може да е да се насочат към имунните клетки, които са свръхактивни в автоимунния отговор. В някои случаи не са по -подходящи линкери, които не са разцепени, могат да гарантират, че лекарството се доставя на целевите имунни клетки по -контролиран.
6. Нашите предложения като пептидни линкери за доставчик на ADC
Като доставчик на пептидни линкери за ADC, ние предлагаме широк спектър от висококачествени линкери, включителноDBCO - PEG4 - NHS Ester,FMOC - VAL - CIT - PAB - OHиBOC - VAL - CIT - PAB - OH. Нашите линкери се синтезират, използвайки състояние - на - художествените техники и се характеризират внимателно, за да се гарантира тяхната чистота и качество. Ние разбираме важността на избора на правилния пептиден линкер за вашето развитие на ADC и нашият екип от експерти е на разположение, за да предостави техническа поддръжка и насоки.
Ако се интересувате от изследване на нашите пептидни линкери за ADC или имате въпроси относно избора на линкер, моля, не се колебайте да се свържете с нас за поръчки и по -нататъшно обсъждане. Ние се ангажираме да ви помогнем да развиете най -ефективните ADC за вашите терапевтични нужди.
ЛИТЕРАТУРА
- Ducry, L., & Stump, B. (2010). Конюгати на антитяло-лекарства: Свързване на цитотоксични полезни товари с моноклонални антитела. Биоконюгатна химия, 21 (1), 5 - 13.
- Beck, A., Goetsch, L., Dumontet, C., & Corvaia, N. (2017). Стратегии и предизвикателства за следващото поколение конюгати на лекарства-лекарства. Nature Reviews Discovery, 16 (5), 315 - 337.
- SENTER, PD, & SIEVERS, EL (2012). Разработването и използването на антитяло-лекарствени конюгати за терапия на рак. Годишен преглед на медицината, 63, 343 - 358.