Пептидните линкери играят решаваща роля в антитялото - лекарствени конюгати (ADCs), които са революционен клас от целеви терапии за рак. Като пептидни линкери за доставчик на ADC, видях от първа ръка как проблемите на стабилността могат да направят или нарушат производствения процес на ADC. В този блог ще се ровя в проблемите на стабилността на пептидните линкери по време на производството на ADC.
Химическа нестабилност
Един от основните проблеми на стабилността на пептидните линкери е химическата нестабилност. Пептидните линкери са съставени от аминокиселини, свързани с пептидни връзки. Тези връзки могат да бъдат податливи на хидролиза, особено във водна среда. Хидролизата нарушава пептидните връзки, което води до фрагментация на линкера. Това може да се случи при различни условия на pH. Например, при киселинни или основни стойности на pH, скоростта на хидролиза може да се увеличи значително.
Да речем, че използвате пептиден линкер с конкретна последователност. Ако производственият процес включва стъпка, при която рН не се контролира внимателно, може да се появи хидролиза. Това би довело до хетерогенна смес от ADC, някои с непокътнати линкери и други с фрагментирани. Фрагментираните линкери могат да повлияят на фармакокинетиката и ефикасността на ADC. Хидролизираният линкер може да освободи лекарството преждевременно в кръвта, което води до изключване на токсичност и намалена ефективност на мястото на тумора.
Ензимно разграждане
Ензимите, присъстващи в производствената среда, също могат да представляват заплаха за стабилността на пептидните линкери. Протеазите, които са ензими, които разграждат протеини и пептиди, са навсякъде в биологичните системи. По време на производството на ADC, ако медията за клетъчната култура или други компоненти съдържат протеази, те могат да действат върху пептидните линкери.
Например, някои протеази са специфични за определени аминокиселинни последователности. Ако пептидният линкер има последователност, която е субстрат за тези протеази, той ще бъде деградиран. Това ензимно разграждане може да бъде трудно да се предвиди и контролира. Дори малки количества протеази могат да причинят значителни щети с течение на времето. Резултатът отново е смес от ADC с различни линкерни състояния, което не е идеално за последователен и ефективен терапевтичен продукт.
Оксидативен стрес
Оксидативният стрес е друг фактор, който може да повлияе на стабилността на пептидните линкери. По време на производствения процес могат да бъдат генерирани оксиданти, като реактивни видове кислород (ROS). Тези оксиданти могат да реагират с аминокиселинните остатъци в пептидния линкер.
Цистеинът и метионинът са особено уязвими от окисляване. Окисляването на тези остатъци може да промени структурата и функцията на линкера. Например, окисляването на цистеина може да доведе до образуването на дисулфидни връзки по нежелателен начин. Това може да доведе до кръстосване на линкера за кръстосване или образуване на агрегати, което може да повлияе на общите свойства на ADC. Агрегираните ADC може да са променили фармакокинетиката, да намалят разтворимостта и повишената имуногенност.
Въздействие върху кинетиката на освобождаване на наркотици
Стабилността на пептидните линкери директно влияе върху кинетиката на освобождаването на лекарството на ADC. Нестабилен линкер може да освободи лекарството твърде рано или твърде късно. Ако линкерът се хидролизира или разгради преждевременно, лекарството ще се освободи в кръвта, преди да достигне тумора. Това не само намалява ефикасността на ADC, но също така увеличава риска от системна токсичност.
От друга страна, ако линкерът е твърде стабилен, лекарството може изобщо да не се освобождава или само с много бавна скорост на мястото на тумора. Това означава, че ADC може да не е в състояние да упражнява пълния си терапевтичен ефект. За да бъде ефективен ADC, линкерът трябва да бъде стабилен в кръвта, но да се разцепи на мястото на тумора. Този баланс е труден за постигане, особено при справяне с проблемите на стабилността, споменати по -горе.
Стратегии за подобряване на стабилността
Като пептидни линкери за доставчик на ADC, ние работим върху стратегии за подобряване на стабилността на нашите линкери. Един подход е да се промени аминокиселината на линкера. Избирайки аминокиселини, които са по -малко податливи на хидролиза, ензимно разграждане и окисляване, можем да подобрим стабилността на линкера.
Друга стратегия е използването на защитни групи. Например, можем да добавим групи, които предпазват уязвимите части на линкера от заобикалящата среда. Това може да предотврати преждевременното разцепване или промяна на линкера.
Също така обръщаме голямо внимание на производствените условия. Контролът на рН, температурата и наличието на ензими и окислители е от решаващо значение. Чрез оптимизиране на тези условия можем да сведем до минимум проблемите на стабилността на пептидните линкери.
Нашите продукти за продукти
Ние предлагаме гама от висококачествени пептидни линкери за ADC. Например, нашитеDBCO - PEG4 - NHS Esterе проектиран да има добра стабилност и реактивност. Може да се използва за ефективно конюгиране на лекарства с антитела. Групата DBCO позволява реакция на химия на щракване, която е бърз и специфичен начин за образуване на стабилна връзка между линкера и антитялото или лекарството.
НашитеMC - val - cit - pab - pnpе добре изследван пептиден линкер. Той има специфична последователност, която може да се раздели от протеази на мястото на тумора, като същевременно остава стабилна в кръвта. Това гарантира, че лекарството се освобождава на точното място и време.
TheAlkyne - Val - Cit - PAB - OHе друг вариант. Alkyne Group осигурява дръжка за по -нататъшно конюгиране, а последователността Val - Cit - PAB е предназначена за контролирано освобождаване на лекарството.
Заключение
Проблемите със стабилността на пептидните линкери по време на производството на ADC са сложни и многостранни. Химическата нестабилност, ензимно разграждане и оксидативен стрес могат да окажат значително влияние върху качеството и ефикасността на ADC. Въпреки това, с правилните стратегии и висококачествените пептидни линкери, тези проблеми могат да бъдат управлявани.
Ако участвате в производството на ADC и търсите надеждни пептидни линкери, ще се радваме да си поговорим. Можем да обсъдим вашите специфични нужди и как нашите продукти могат да ви помогнат да преодолеете предизвикателствата за стабилност. Обърнете се към нас, за да започнем разговор за поръчките и да намерите най -добрите решения за вашата ADC разработка.
ЛИТЕРАТУРА
- Carter, PJ, & Senter, PD (2008). Антитяло - лекарствени конюгати за терапия на рак. Списание за рак, 14 (3), 154 - 169.
- Shen, Bq, Rader, C., Liu, X., Lau, W., Kenny, C., Hay, M., & Mani, NS (2012). Мястото на конюгиране модулира in vivo стабилността и терапевтичната активност на антитялото - лекарствени конюгати. Nature Biotechnology, 30 (2), 184 - 189.