Конюгатите антитяло-лекарство (ADCs) се очертаха като обещаващ клас таргетни терапии за рак, съчетавайки специфичността на моноклоналните антитела с мощната цитотоксичност на лекарствата с малка молекула. Пептидните линкери играят решаваща роля в ADC, като свързват антитялото с полезния товар и влияят върху фармакокинетиката, ефикасността и безопасността на конюгата. Един ключов фактор, който може значително да повлияе на изчистването на ADC от тялото, е размерът на пептидния линкер. В този блог ще изследваме връзката между размера на пептидния линкер и клирънса на ADC и как това може да повлияе на работата на ADC. Като водещ доставчик на пептидни линкери за ADC, ние се ангажираме да предоставяме висококачествени продукти и иновативни решения в подкрепа на разработването на следващо поколение ADC терапии.
Разбиране на разрешението на ADC
Преди да се задълбочим във влиянието на размера на пептидния линкер върху клирънса на ADC, е важно да разберем механизмите, чрез които ADC се изчистват от тялото. Клирънсът на ADC може да се осъществи по няколко пътя, включително бъбречна филтрация, чернодробен метаболизъм и таргетно-медииран клирънс. Бъбречната филтрация е основният път на клирънс за малки молекули и малки ADCs с молекулно тегло под бъбречния праг (приблизително 60 kDa). Чернодробният метаболизъм включва разграждането на ADC от чернодробните ензими, последвано от екскреция в жлъчката или урината. Прицелно-медиираният клирънс възниква, когато ADCs се свържат с техните целеви антигени върху клетките, което води до интернализация и разграждане в клетките.
Скоростта на клирънс на ADC се определя от неговите физикохимични свойства, като молекулно тегло, заряд и хидрофобност, както и неговия афинитет на свързване към целевия антиген. По-бързият клирънс може да доведе до по-ниска системна експозиция на ADC, което може да намали неговата ефикасност. От друга страна, по-бавната скорост на изчистване може да увеличи риска от нецелева токсичност и нежелани ефекти. Следователно оптимизирането на скоростта на изчистване на ADC е от решаващо значение за постигане на баланс между ефикасност и безопасност.
Влияние на размера на пептидния линкер върху клирънса на ADC
Размерът на пептидния линкер може да има значително влияние върху скоростта на изчистване на ADC. Като цяло, по-големите пептидни линкери могат да увеличат молекулното тегло на ADC, което може да намали неговия бъбречен клирънс и да увеличи системната му експозиция. Въпреки това, връзката между размера на пептидния линкер и клирънса на ADC е сложна и зависи от няколко фактора, като природата на линкера, полезния товар и антитялото.
Бъбречно изчистване
Както бе споменато по-рано, бъбречната филтрация е основният път на клирънс за малки ADC. Пептидните линкери с по-голям размер могат да увеличат молекулното тегло на ADC над бъбречния праг, намалявайки неговия бъбречен клирънс. Това може да доведе до по-дълго време на циркулация и по-висока системна експозиция на ADC, което може да подобри неговата ефикасност. По-дългото време на циркулация обаче може също да увеличи риска от нецелева токсичност и неблагоприятни ефекти. Следователно е важно да се оптимизира размерът на пептидния линкер, за да се постигне баланс между бъбречния клирънс и системната експозиция.
Чернодробен метаболизъм
Пептидните линкери могат също да повлияят на чернодробния метаболизъм на ADC. По-големите пептидни линкери могат да повишат стабилността на ADC, намалявайки неговата чувствителност към чернодробни ензими и удължавайки времето му на циркулация. Това обаче може също да увеличи риска от натрупване в черния дроб и други органи, което води до потенциална токсичност. В допълнение, природата на пептидния линкер може да повлияе на скоростта на чернодробния метаболизъм. Например, пептидните линкери с висока степен на хидрофобност могат да бъдат по-склонни към чернодробен метаболизъм, отколкото тези с хидрофилна природа.
Целево-медиирано изчистване
Размерът на пептидния линкер може също да повлияе на таргетно-медиирания клирънс. По-големите пептидни линкери могат да попречат на свързването на ADC с неговия целеви антиген, намалявайки неговата интернализация и разграждане в клетките. Това може да доведе до по-бавна скорост на клирънс и по-висока системна експозиция на ADC. От друга страна, по-малките пептидни линкери могат да позволят по-ефективно свързване и интернализация на ADC, което води до по-бърза скорост на изчистване. Следователно, размерът на пептидния линкер трябва да бъде внимателно оптимизиран, за да се осигури ефективен таргетно-медииран клирънс, без да се компрометира афинитета на свързване на ADC.
Примери за пептидни линкери за ADC
В нашата компания предлагаме широка гама от пептидни линкери за ADC, включителноBoc-Val-Cit-PAB-OH,DBCO-PEG4-NHS естер, иFmoc-Val-Cit-PAB-OH. Тези пептидни линкери имат различни размери и свойства, което позволява оптимизиране на клирънса и производителността на ADC.
- Boc-Val-Cit-PAB-OH: Този пептиден линкер е често използван разцепващ се линкер за ADC. Той съдържа валин-цитрулин дипептидна последователност, която може да бъде разцепена от катепсин В, протеаза, която е силно експресирана в туморните клетки. Вос защитната група в N-края може да бъде отстранена, за да се изложи аминогрупата за конюгиране с антитялото. PAB спейсерът може да подобри стабилността на линкера и да подобри освобождаването на полезния товар.
- DBCO-PEG4-NHS естер: Този пептиден линкер е неразцепващ се линкер, който съдържа дибензоциклооктинова (DBCO) група за химично конюгиране с азид-модифицирани антитела. Спейсерът PEG4 може да подобри разтворимостта и фармакокинетиката на ADC. NHS естерната група може да реагира с първични амини върху антитялото, за да образува стабилна амидна връзка.
- Fmoc-Val-Cit-PAB-OH: Този пептиден линкер е подобен на Boc-Val-Cit-PAB-OH, но съдържа Fmoc защитна група в N-края. Fmoc групата може да бъде отстранена при меки основни условия, за да се изложи аминогрупата за конюгиране с антитялото. Валин-цитрулин дипептидната последователност може да бъде разцепена от катепсин В, което води до освобождаване на полезния товар.
Оптимизиране на размера на пептидния линкер за ADC
За да се оптимизира размерът на пептидния линкер за ADC, трябва да се вземат предвид няколко фактора, включително природата на линкера, полезния товар, антитялото и целевия антиген. Ето някои общи насоки:
- Помислете за бъбречния праг: Ако ADC е предназначен за бъбречен клирънс, размерът на пептидния линкер трябва да се поддържа под бъбречния праг, за да се осигури ефективен клирънс.
- Баланс стабилност и деколте: Пептидният линкер трябва да е достатъчно стабилен, за да предотврати преждевременното освобождаване на полезния товар в кръвния поток, но също така и да може да се разцепи в целевите клетки, за да освободи полезния товар.
- Оптимизирайте афинитета на свързване: Размерът на пептидния линкер не трябва да пречи на свързването на ADC с неговия целеви антиген. Тя трябва да позволява ефективно интернализиране и разграждане на ADC в клетките.
- Оценете фармакокинетиката: Размерът на пептидния линкер може да повлияе на фармакокинетиката на ADC, включително неговото време на циркулация, системна експозиция и тъканно разпределение. Важно е да се оцени фармакокинетиката на ADC в предклинични проучвания, за да се оптимизира размерът на пептидния линкер.
Заключение
Размерът на пептидния линкер може да има значително влияние върху скоростта на изчистване на ADC от тялото. По-големите пептидни линкери могат да увеличат молекулното тегло на ADC, намалявайки неговия бъбречен клирънс и увеличавайки системната му експозиция. Въпреки това, връзката между размера на пептидния линкер и клирънса на ADC е сложна и зависи от няколко фактора, като природата на линкера, полезния товар и антитялото. Следователно е важно да се оптимизира размерът на пептидния линкер, за да се постигне баланс между ефикасност и безопасност.
Като водещ доставчик на пептидни линкери за ADC, ние сме посветени на предоставянето на висококачествени продукти и иновативни решения в подкрепа на разработването на следващо поколение ADC терапии. Нашите пептидни линкери са проектирани да отговарят на специфичните нужди на нашите клиенти, с различни размери и свойства за оптимизиране на клирънса и производителността на ADC. Ако се интересувате да научите повече за нашите пептидни линкери за ADC или имате някакви въпроси относно разработката на ADC, моля не се колебайте да се свържете с нас за обсъждане на обществената поръчка. Очакваме с нетърпение да работим с вас за напредък в областта на целевите терапии за рак.
Референции
- Ducry, L., & Stump, B. (2010). Конюгати антитяло-лекарство: свързване на цитотоксични полезни товари с моноклонални антитела. Биоконюгирана химия, 21 (1), 5-13.
- Junutula, JR, et al. (2008). RC48, HER2-насочен конюгат антитяло-лекарство, проявява мощна антитуморна активност в предклинични модели. Клинични изследвания на рака, 14 (17), 5262-5270.
- Shen, BQ, et al. (2012). Мястото на конюгация модулира in vivo стабилността и терапевтичната активност на конюгатите антитяло-лекарство. Nature Biotechnology, 30 (2), 184-189.
- Lyon, RP, et al. (2015). Специфични за място конюгати антитяло-лекарство: връзката на биоортогоналната химия, протеиновото инженерство и разработването на лекарства. Сметки за химически изследвания, 48 (5), 1204-1212.