Полето на конюгатите антитяло-лекарство (ADCs) е свидетел на забележителен растеж през последните години, предлагайки обещаващ подход за целева терапия на рак. ADC комбинират специфичността на моноклоналните антитела с мощната цитотоксичност на лекарства с малка молекула, позволявайки прецизно доставяне на терапевтични агенти към раковите клетки, като същевременно минимизират системната токсичност. Пептидните линкери играят решаваща роля в дизайна на ADC, тъй като те свързват антитялото с полезния товар и влияят върху фармакокинетиката, стабилността и ефикасността на конюгата. Един ключов фактор, който може значително да повлияе на свойствата на ADC, е зарядът на пептидния линкер. В тази публикация в блога ще проучим влиянието на заряда на пептидния линкер върху свойствата на ADC и ще обсъдим как нашата компания, водещ доставчик на пептидни линкери за ADC, може да помогне на изследователите да оптимизират дизайна на ADC.
Разбиране на пептидните линкери в ADC
Пептидните линкери са къси аминокиселинни последователности, които се използват за свързване на антитялото и цитотоксичния полезен товар в ADC. Те са проектирани да бъдат стабилни в кръвообращението, но могат да се разцепят на целевото място, което позволява освобождаването на полезния товар вътре в раковите клетки. Изборът на пептиден линкер може да има дълбоко въздействие върху работата на ADC, тъй като влияе върху фармакокинетиката, стабилността и ефикасността на конюгата.
Има няколко типа пептидни линкери, които обикновено се използват в ADC, включително разцепващи се и неразцепващи се линкери. Разцепващите се линкери са проектирани да бъдат разцепвани от специфични ензими или при определени физиологични условия, като ниско рН или висок редуциращ потенциал, което позволява освобождаването на полезния товар вътре в раковите клетки. Неразцепващите се линкери, от друга страна, остават непокътнати по време на циркулацията и се освобождават само когато антитялото се интернализира и разгради от раковите клетки.
Влияние на заряда на пептидния линкер върху свойствата на ADC
Зарядът на пептидния линкер може да окаже значително влияние върху свойствата на ADC, включително неговата разтворимост, стабилност, фармакокинетика и ефикасност. Ето някои от ключовите начини, по които зарядът на пептидния линкер може да повлияе на свойствата на ADC:
Разтворимост
Зарядът на пептидния линкер може да повлияе на разтворимостта на ADC във водни разтвори. Положително заредените линкери могат да увеличат разтворимостта на ADC чрез взаимодействие с отрицателно заредени молекули в разтвора, докато отрицателно заредените линкери могат да намалят разтворимостта на ADC чрез взаимодействие с положително заредени молекули. Това може да има важни последици за формулирането и доставянето на ADC, тъй като лошата разтворимост може да доведе до агрегация, утаяване и намалена бионаличност.
Стабилност
Зарядът на пептидния линкер може също да повлияе на стабилността на ADC в циркулацията. Положително заредените линкери могат да увеличат стабилността на ADC чрез взаимодействие с отрицателно заредени молекули в кръвта, като албумин и други плазмени протеини, които могат да защитят ADC от разграждане и изчистване. Отрицателно заредените линкери, от друга страна, могат да намалят стабилността на ADC чрез взаимодействие с положително заредени молекули в кръвта, като калциеви йони и други катиони, което може да доведе до агрегация и утаяване.
Фармакокинетика
Зарядът на пептидния линкер може също да повлияе на фармакокинетиката на ADC, включително неговия полуживот, клирънс и тъканно разпределение. Положително заредените линкери могат да увеличат полуживота на ADC чрез намаляване на неговия клирънс от циркулацията, докато отрицателно заредените линкери могат да намалят полуживота на ADC чрез увеличаване на неговия клирънс от циркулацията. Това може да има важни последици за дозирането и планирането на ADC, както и за неговата ефикасност и безопасност.
ефикасност
Зареждането на пептидния линкер може също да повлияе на ефикасността на ADC, включително способността му да се насочва към раковите клетки и да доставя полезния товар. Положително заредените линкери могат да повишат ефикасността на ADC чрез подобряване на свързването му с отрицателно заредени ракови клетки, докато отрицателно заредените линкери могат да намалят ефикасността на ADC чрез намаляване на свързването му с положително заредени ракови клетки. Това може да има важни последици за избора на пептидния линкер и дизайна на ADC, както и за неговата клинична ефективност.
Примери за пептидни линкери с различни заряди
За да илюстрираме влиянието на заряда на пептидния линкер върху свойствата на ADC, нека да разгледаме някои примери за пептидни линкери с различни заряди:
Положително заредени линкери
Един пример за положително зареден пептиден линкер еАлкин-Вал-Цит-РАВ-ОН. Този линкер съдържа положително заредена алкинова група, която може да увеличи разтворимостта и стабилността на ADC във водни разтвори. Той също така съдържа разцепващ се спейсер Val-Cit-PAB, който може да бъде разцепен от катепсин В, протеаза, която е свръхекспресирана в много ракови клетки, което позволява освобождаването на полезния товар вътре в раковите клетки.
Отрицателно заредени линкери
Един пример за отрицателно зареден пептиден линкер еDBCO-PEG4-киселина. Този линкер съдържа отрицателно заредена киселинна група, която може да намали разтворимостта и стабилността на ADC във водни разтвори. Той също така съдържа неразцепващ се DBCO-PEG4 спейсер, който може да остане непокътнат по време на циркулацията и се освобождава само когато антитялото се интернализира и разгради от раковите клетки.
Неутрални линкери
Един пример за неутрален пептиден линкер еAcety-line-Val-Cit-Cit-MIGHT. Този линкер съдържа неутрална ацетиленова група, която може да има минимално въздействие върху разтворимостта и стабилността на ADC във водни разтвори. Той също така съдържа разцепваем Val-Cit-PABC спейсер, който може да бъде разцепен от катепсин B, което позволява освобождаването на полезния товар вътре в раковите клетки.
Как нашата компания може да помогне
Като водещ доставчик на пептидни линкери за ADC, нашата компания предлага широка гама от пептидни линкери с различни заряди, дължини и структури, за да отговори на разнообразните нужди на изследователите. Нашите пептидни линкери се синтезират с помощта на висококачествени материали и най-съвременни техники, гарантиращи тяхната чистота, стабилност и възпроизводимост. Ние също така предлагаме персонализирани услуги за синтез, за да помогнем на изследователите да проектират и синтезират пептидни линкери, които са съобразени с техните специфични изисквания.
В допълнение към нашите пептидни линкери, ние също така предлагаме набор от други продукти и услуги в подкрепа на изследванията на ADC, включително антитела, полезни товари, реагенти за конюгиране и аналитични услуги. Нашият екип от опитни учени и персонал за техническа поддръжка е на разположение, за да предостави експертни съвети и помощ, за да помогне на изследователите да оптимизират своите дизайни на ADC и да постигнат своите изследователски цели.
Ако се интересувате да научите повече за нашите пептидни линкери за ADC или други наши продукти и услуги, моля свържете се с нас, за да насрочим консултация. Очакваме с нетърпение да работим с вас за напредък в областта на изследванията на ADC и разработване на иновативни терапии за рак и други заболявания.
Референции
- Ducry, L., & Stump, B. (2010). Конюгати антитяло-лекарство: свързване на цитотоксични полезни товари с моноклонални антитела. Биоконюгирана химия, 21 (1), 5-13.
- Beck, A., Goetsch, L., Dumontet, C., & Corvaia, N. (2017). Стратегии и предизвикателства за следващото поколение конюгати антитяло-лекарство. Nature Reviews Drug Discovery, 16 (5), 315-337.
- Junutula, JR, Raab, H., Clark, S., Bhakta, S., Leipold, DD, Weir, S., ... & Торгов, MY (2008). CD30-насоченото доставяне на монометил ауристатин Е от конюгата антитяло-лекарство SGN-35 осигурява терапевтична полза при предклинични модели на лимфом на Ходжкин. Кръв, 111 (5), 2721-2732.