Ей, какво става, всички! Като доставчик на пептидни линкери за ADCs (антитяло-лекарствени конюгати), бях дълбоко в света на тези малки, но мощни молекули. Днес искам да поговорим за един супер интересен въпрос: Могат ли пептидните линкери да бъдат проектирани да отговарят на специфични физиологични условия в ADC?
Първо, нека бързо да разгледаме какво представляват ADC. Те са като тези умни малки оръжия в борбата срещу болестите, особено рака. ADC се състои от три основни части: антитяло, цитотоксично лекарство и линкер. Антитялото действа като устройство за насочване, насочвайки се към определени клетки в тялото. Наркотикът е тежкият нападател, който всъщност убива лошите. А линкерът? Е, това е лепилото, което държи всичко заедно и има решаваща работа.
Сега, идеята за инженерни пептидни линкери, които да реагират на специфични физиологични условия, е доста умопомрачителна. Помислете за това. Телата ни са пълни с различни среди, всяка със собствен набор от условия като нива на pH, концентрации на ензими и редокс състояния. Ако можем да направим пептидни линкери, които реагират на тези специфични условия, можем да контролираме кога и къде лекарството се освобождава от ADC.
Да започнем с pH. Различните части на нашето тяло имат различни стойности на pH. Например извънклетъчната среда обикновено има рН около 7,4, докато вътрешността на ендозомите и лизозомите може да бъде по-киселинна, с рН около 5 - 6. Можем да проектираме пептидни линкери, които са стабилни при нормално извънклетъчно рН, но се разпадат в по-киселинната среда вътре в целевите клетки. По този начин лекарството се освобождава само след като ADC е поет от раковите клетки, намалявайки шансовете за странични ефекти върху здравите клетки.
Ензимите са друг ключов фактор. Има определени ензими, които са свръхекспресирани в раковите клетки. Можем да създадем пептидни линкери, които се разпознават и разцепват от тези специфични ензими. Например катепсин В е ензим, който често се намира в по-високи нива в раковите клетки. Чрез създаването на пептиден линкер с последователност, която катепсин B може да отреже, можем да гарантираме, че лекарството се освобождава точно там, където е необходимо.
Редокс условията също играят роля. Вътреклетъчната среда има различно редокс състояние в сравнение с извънклетъчното пространство. Можем да използваме тази разлика в наша полза. Някои пептидни линкери могат да бъдат проектирани да се разграждат в редуциращата среда вътре в клетките, благодарение на присъствието на молекули като глутатион.
И така, как всъщност създаваме тези пептидни линкери? Е, всичко започва с разбирането на връзката структура - функция на пептидите. Трябва да знаем кои аминокиселинни последователности е по-вероятно да бъдат повлияни от различни физиологични състояния. След това можем да използваме техники като твърдофазов пептиден синтез, за да създадем направени по поръчка пептидни линкери.
В нашата компания работим усилено върху разработването на такива пептидни линкери. ВземетеMC-Val-Cit-PAB-PNPнапример. Това е пептиден линкер, който е проектиран със специфична последователност, която може да бъде разцепена от определени ензими, свръхекспресирани в раковите клетки. Това е доста готино, защото позволява контролирано освобождаване на лекарството, след като то достигне целевите клетки.
Още един от нашите продукти еCit - Val - Cit - PABC - МАЙКА. Този линкер не само е предназначен да реагира на специфични ензими, но също така има структура, която може да бъде модифицирана за по-добро конюгиране с антитялото и лекарството. Това е чудесен пример за това как комбинираме различни характеристики, за да създадем по-ефективни пептидни линкери.
И тогава имаDBCO - PEG4 - киселина. Този линкер има уникална структура, която го прави полезен за химия на щракване, мощен метод за свързване на антитялото и лекарството към линкера. Той също така има свойства, които могат да бъдат настроени да реагират на различни физиологични условия.
Потенциалните ползи от инженерните пептидни линкери по този начин са огромни. За пациентите това означава по-ефективни лечения с по-малко странични ефекти. За лекарите това им дава по-прецизни инструменти за борба с болестите. А за фармацевтичната индустрия това отваря нови възможности за разработване на по-добри лекарства.
Но, разбира се, има предизвикателства. Проектирането на тези пептидни линкери не е лесна задача. Трябва да сме сигурни, че те са достатъчно стабилни по време на циркулацията в тялото, но все пак могат да се разграждат в точното време и на точното място. Има и регулаторни проблеми и опасения за безопасността, които трябва да разгледаме.
Въпреки тези предизвикателства, бъдещето изглежда светло. С напредъка на технологиите и нашето нарастващо разбиране за човешкото тяло, аз съм уверен, че ще можем да създадем още по-сложни пептидни линкери.
Ако се занимавате с разработване на ADC или просто се интересувате да научите повече за пептидните линкери, ще се радвам да поговорим. Независимо дали търсите конкретен продукт като тези, които споменах, или искате да обсъдите направени по поръчка решения, ние сме тук, за да ви помогнем. Свържете се с нас, за да започнем разговор относно вашите нужди и как нашите пептидни линкери могат да се впишат във вашите проекти.
Референции
- Джейн, РК (2001). Доставяне на молекулярно и клетъчно лекарство към солидни тумори. Journal of Controlled Release, 74 (1 - 3), 7 - 27.
- Ducry, L., & Stump, B. (2010). Антитяло - лекарствени конюгати: свързване на цитотоксични полезни товари с моноклонални антитела. Химия на биоконюгата, 21 (1), 5 - 13.
- Shen, BQ, et al. (2012). Антитяло - лекарствени конюгати за лечение на рак. Nature Biotechnology, 30 (7), 685 - 694.