Пептидните линкери играят решаваща роля в дизайна и ефективността на антитялото - лекарствени конюгати (ADC). ADC са клас от целеви терапевтични средства, които комбинират специфичността на моноклоналните антитела с потентността на цитотоксичните лекарства. Разпределението на VIVO на ADC е ключов фактор, влияещ върху техните профили на ефикасност и безопасност. В този блог ще проучим как пептидните линкери влияят на IN -Vivo разпределението на ADC, като пептидни линкери за доставчик на ADC, споделяйки нашите прозрения и знания.
Структура и функция на пептидни линкери в ADC
Пептидните линкери са къси аминокиселинни последователности, които свързват антитялото и цитотоксичното лекарство в ADC. Те са проектирани да имат специфични свойства, за да гарантират стабилността на конюгата в кръвта и освобождаването на лекарството на целевото място. Различните видове пептидни линкери могат да бъдат класифицирани въз основа на техните механизми за разцепване, като ензимно разцепване или химическо разцепване.
Ензимно разцепваемите пептидни линкери често са съставени от аминокиселинни последователности, които се разпознават и разцепват от специфични ензими, като катепсини. Например, последователността на VAL -CIT дипептид е добре познат ензимно разцепен линкер. След като ADC се интернализира в целевите клетки, ензимите на катепсина в лизозомите разцепват VAL -CIT линкера, освобождавайки цитотоксичното лекарство.
От друга страна, химически разцепените пептидни линкери разчитат на химични реакции, за да освободят лекарството. Например, могат да се използват линкери, които са чувствителни към промени в рН или намаляване на средата. В киселата среда на туморната микросреда или вътре в лизозомите тези линкери могат да бъдат разцепени, което води до освобождаване на лекарството.
Въздействие на пептидни линкери върху ADC фармакокинетика
Разпределението на VIVO на ADC е тясно свързано с техните фармакокинетични свойства, които са значително повлияни от пептидните линкери.
Плазмена стабилност
Стабилният пептиден линкер е от съществено значение за поддържане на целостта на ADC в кръвта. Ако линкерът е твърде лабилен, може да се появи преждевременно освобождаване на наркотици, което води до изключване - целева токсичност. Напротив, прекалено стабилният линкер може да предотврати освобождаването на лекарството на целевия сайт, намалявайки ефикасността на ADC. Например, линкерите с подходящи химични връзки и състави на аминокиселини могат да устоят на не -специфично разцепване в плазмата. НашитеКиселина - PEG3 - VAL - CIT - PAB - OHе проектиран да има добра плазмена стабилност, като гарантира, че ADC остава непокътнат по време на циркулацията и достига ефективно целевите клетки.
Скорост на клирънс
Структурата на пептидния линкер също може да повлияе на скоростта на клирънс на ADC от тялото. Линкерите, които увеличават хидрофилността на ADC, могат да доведат до по -бърз бъбречен клирънс. За разлика от тях, повече хидрофобни линкери могат да причинят секвестиране на ADC в тъкани или да взаимодействат с плазмените протеини, променяйки неговата кинетика на клирънс. Чрез внимателно проектиране на пептидния линкер можем да оптимизираме скоростта на клирънс на ADC, за да постигнем баланс между поддържането на ефективна концентрация на лекарството в организма и минимизиране на риска от натрупване и токсичност.
Влияние върху разпределението на тъканите
Пептидните линкери могат да окажат дълбоко влияние върху разпределението на тъканите на ADC.
Насочване на специфичност
Изборът на пептиден линкер може да подобри специфичността на насочването на ADC. Ензимно разцепваните линкери могат да гарантират, че лекарството се отделя главно в целевите клетки, където присъстват специфичните ензими. НапримерCIT - Val - CIT - PABC - Майкае проектиран да бъде разцепен от ензими на катепсин, които са силно експресирани в много туморни клетки. Това насочено освобождаване на лекарството намалява излагането на нормални тъкани на цитотоксичното лекарство, подобрявайки терапевтичния индекс на ADC.
Проникване в тъканите
Физическите и химичните свойства на пептидния линкер също могат да повлияят на способността на ADC да прониква в тъканите. Хидрофилните линкери могат да засилят разтворимостта на ADC, улеснявайки неговата дифузия през извънклетъчната матрица и в туморната тъкан. В допълнение, размерът и гъвкавостта на линкера може да повлияе на взаимодействието между ADC и клетъчната мембрана, което е от решаващо значение за интернализацията на ADC в целевите клетки.
Роля в имунния отговор
Пептидните линкери също могат да окажат влияние върху имунния отговор, свързан с ADC.
Имуногенност
Някои пептидни линкери могат да бъдат разпознати като чужди антигени от имунната система, което води до производството на анти -линкерни антитела. Това може да намали ефективността на ADC чрез ускоряване на нейния клирънс от организма или да причини имунно -свързани нежелани реакции. Като пептидни линкери за доставчик на ADC, ние се фокусираме върху проектирането на линкери с ниска имуногенност. Например, нашитеDBCO - PEG4 - киселинае проектиран, за да сведе до минимум риска от имунно разпознаване, като гарантира дългосрочната стабилност и ефикасността на ADC в организма.
Модулация на имунните клетки
В допълнение към имуногенността, пептидните линкери могат също да модулират функцията на имунните клетки. Някои линкери могат да взаимодействат с имунните рецептори на повърхността на имунните клетки, или активирайки или потискат имунния отговор. Това може да има последици за общия анти -туморен ефект на ADC, тъй като имунната система играе важна роля в туморното наблюдение и елиминирането.
Дизайнерски съображения за пептидни линкери
При проектиране на пептидни линкери за ADC трябва да се вземат предвид няколко фактора, за да се оптимизира в - Vivo разпределение на ADC.
Състав на аминокиселини
Изборът на аминокиселини в последователността на линкерите може да повлияе на неговата стабилност, свойствата на разцепване и разтворимостта. Например, използването на хидрофобни аминокиселини може да увеличи афинитета на линкера за клетъчната мембрана, докато хидрофилните аминокиселини могат да подобрят разтворимостта на ADC.
Дължина на линкера
Дължината на пептидния линкер може да повлияе на гъвкавостта и стеричното препятствие на ADC. По -дълъг линкер може да осигури по -голяма гъвкавост, което позволява на антитялото и лекарството да взаимодействат със съответните им цели по -ефективно. Въпреки това, прекалено дълъг линкер може също да увеличи риска от не -специфично разцепване и да намали стабилността на ADC.
Химически модификации
Химичните модификации на пептидния линкер, като добавянето на групи от полиетилен гликол (PEG), могат да подобрят фармакокинетичните свойства на ADC. PEGylation може да увеличи разтворимостта, стабилността и времето на циркулацията на ADC, както и да намали имуногенността му.
Заключение
Пептидните линкери са критични компоненти на ADC, които оказват значително влияние върху тяхното IN -vivo разпределение. Чрез внимателно проектиране на пептидния линкер можем да оптимизираме фармакокинетичните свойства, насочвайки се към специфичността, проникването на тъканите и имунния отговор на ADC. Като водещи пептидни линкери за доставчик на ADC, ние се ангажираме да предоставяме висококачествени пептидни линкери, които отговарят на разнообразните нужди на нашите клиенти.
Ако се интересувате от нашите пептидни линкери за ADC или имате въпроси относно проектирането и прилагането на ADC, ние ви приветстваме да се свържете с нас за поръчки и дискусии за дълбочина. Очакваме с нетърпение да си сътрудничим с вас, за да разработим иновативни и ефективни ADC терапии.
ЛИТЕРАТУРА
- Ducry, L., & Stump, B. (2010). Антитяло - лекарствени конюгати: свързване на цитотоксични средства с моноклонални антитела. Биоконюгатна химия, 21 (1), 5 - 13.
- Shen, Bq, Rader, C., Liu, X., Raab, H., Bhakta, S., Kenanova, v., ... & Lee, B. (2012). Целева доставка на лекарства с имуноконюгати: принципи и напредък. Химически прегледи, 112 (4), 2114 - 2134.
- Junutula, Jr, Raab, H., Clark, S., Bhakta, S., Leipold, DD, Weir, s., ... & Doronina, So (2008). Мощно антитяло - лекарствени конюгати, използващи цитотоксичния агент монометил ауристатин Е. Природна биотехнология, 26 (8), 925 - 932.